Connect with us

Pozdrav, koji sadržaj vas zanima?

Oboljenja i poremećaji

Molekularno otkriće za veću učinkovitost lijekova protiv karcinoma

Molekularno otkriće sugerira novu strategiju borbe protiv rezistentnosti na lijekove protiv karcinoma.Prototip lijeka blokira MCL-1 protein koji pomaže u preživljavanju liječenja tumora.

Znanstvenici Dana-Farber Cancer Institute-a otkrili su način onesposobljavanja proteina koji često ometa liječenje kemoterapijom nekoliko glavnih vrsta karcinoma.Znanstvenici su, zanimljivo, otkrili da mogu iskorištavati mali dio nesmrtonosnog proteina, nazvanog MCL-1, kako bi sastavili molekularno pomagalo koje bi blokiralo “program preživljavanja” MCL-1, omogućavajući na taj način standardnim antikancerogenim lijekovima ubijanje stanica karcinoma apoptozom odnosno programiranom staničnom smrti.

“Uvjereni smo da je ovo vrlo važan korak prema razvijanju inhibitora MCL-1, trenutno u nastajanju, kao kritičnog faktora opstanka unutar širokog spektra ljudskih vrsta karcinoma, uključujući leukemiju, limfom, multipli mijelom, melanom, te akutni karcinom dojke da ih spomenemo samo nekoliko”, rekla je dr.sc. Loren Walensky, pedijatrijski onkolog i kemijski biolog pri Dana-Farber-u i Children`s Hospital Boston. Ona je glavni autor izvješća objavljena 20. lipnja na web stranici Nature Chemical Biology. Prvotna je autorica Michelle Stewart, studentica pri laboratoriju Walensky.Na primjeru niza laboratorijskih eksperimenata, kombiniranjem MCL-1 inhibitora s klasom konvencionalnih agensa znanstvenici su dokazali ponovno vezivanje stanica karcinoma na lijek kao posljedicu nedjelotvornost MCL-1. MCL-blokatori trenutno su u fazi naprednih testiranja na životinjskim modelima.

MCL-1 pripada razredu BCL-2, toplo-hladnom nizu proteina koji kontroliraju proces apoptoze, osmišljen kako bi oslobodio tijelo nepotreban stanica tijekom embrionalnog razvoja odnosno oštećenih ili kancerogenih stanica. “Smrtonosni” dijelovi BCL-2 formiraju puteve koji dovode do staničnog samouništenja, dok “nesmrtonosni” dijelovi – u koje ubrajamo i MCL-1 – zaduženi su za blokade pogubnih puteva, često puta vezujući na sebe smrtonosne proteine, onemogućavajući ih na taj način.Nesmrtonosne puteve stanice karcinoma iskorištavaju koristeći se prekomjernim ekspresijama antiapoptičkih proteina, kao što su MCL-1, što lijekove za kemoterapiju čini manje učinkovitima. Razvijanje lijekova specifično nastalih radi progresije nesmrtonosnih proteina kao što MCL-1 svakako predstavlja izazov, no Walensky ostvaruje napredak na tom planu.

Sićušan, spiralan niz peptida poznat kao BH3, poznat također i kao “predio smrti,” predstavlja ključnu interakciju između točke proapoptičkih i antiapoptičkih proteina. Walensky je ranije pokazao da bi izoliranu spiralnu BH3 strukturu moglo se pojačati kemijskom “spajalicom” i tako ciljati na BH3-vezujuću domenu BCL-2 nesmrtonosnih proteina, prisiljavajući na taj način stanice karcinoma na samouništenje izazvano prekomjernom ekspresijom unutar proteina.

Jedna od druge BH3 domene razlikuju se na suptilan no značajan način jedni od drugih, upravo poput različitih ključeva za različite brave. Walensky je ustvrdio da se molekularna mimikrija navedenih domena pokazala izrazito obećavajućom u preliminarnim kliničkim ispitivanjima, premda većina tih lijekova češće blokira tri ili više BCL-2 razreda proteina, no što se ciljano usmjerava na specifičnu kancerogenu metu. “Idealno farmakološko pomagalo trebalo bi sadržavati agense usmjerene na pojedine razrede BCL-2 proteina, podrazrede, sve jedinice”, pojasnio je Walensky, koji je također i docent pedijatrije na Harvard Medical School.

U sklopu najnovijeg istraživanja Walensky i Stewart pretražili su BH3 domene u stanicama nadajući se pronaći neku koja bi se isključivo vezala za MCL-1 – i tako poslužila kao specifičan inhibitor zastrašujući proteina karcinoma. Nakon pročešljavanja niza BH3 domena, ona koju su tražili svo vrijeme bila im je ispred nosa – upravo BH3 domena MCL-1.Spiralna BH3 domena MCL-1 smještena je u dijelu sićušnog “džepa” proteinske strukture, te djeluje kao spojnica koja omogućuje vezivanje drugih proteina. Upravo s pomoću ove spojnice MCL-1 osigurava “klopku” za smrtonosne proteine sprečavajući ih od pokretanja apoptoze u kancerogenim stanicama. Znanstvenici nisu očekivali da će otkriti vlastitu BH3 domenu MCL-1, koja, prilikom umetanja u džep, inhibira vlastito benigno ponašanje

“Nakon što smo otkrili prirodno rješenje selektivnog targetiranja MCL-1, ironičan preokret sasvim nas je iznenadio”, rekao je Stewart. Znanstvenici Dana-Farber instituta također su uspjeli analizirati trodimenzionalnu strukturu ključnih dijelova MCL-1 mehanizma spojnice te otkriti razlog specifičnog vezivanja upravo na svoj cilj. “Naši podaci predstavljaju početni korak u razvoju novih terapija reaktivne apoptoze u oboljenjima izazvanih patološkim, MCL-1-uvjetovanim opstankom stanica i kemorezistentnosti”, zaključili su.

Objašnjenje ilustracije: Iskorištavanjem prirodnog rješenja ligandske selektivnosti, Stewart i suradnici osmislili su selektivni inhibitor anti-apoptotičkog MCL-1, nastao kao izvanredan faktor preživljavanja niza kancerogenih oboljenja. Ispitujući interakciju domena na uzorku spoja spiralnih peptida razreda BCL-2 proteina, skupina znanstvenika otkrila je, kakve li ironije, da MCL-1 vlastita BH3 domena smrti predstavlja ekskluzivan MCL-1 inhibitor koji resensitizira stanice karcinoma u odabiru apoptotičnih podražaja posebno otupjelih uslijed ekspresije MCL-1.

Izvor: Dana-Farber Cancer Institute

Ostavi komentar

Leave a Reply

Vaša adresa e-pošte neće biti objavljena. Obavezna polja su označena sa *

Popularno

Znanost za početnike

Iako se s nama ne bi složila ekipa iz Flat Earth Societyja, Zemlja je okrugla. U redu, ne baš u pravom smislu riječi, ali...

Kemija

One nastaju u oblacima i to na temperaturama nižim od 0°C izravno iz vodene pare u zraku, a ne smrzavanjem vode kako se obično...

Znanost za početnike

Znanstvenici vjeruju da je u najvećem broju slučajeva uzročnik potresa mehanizam tektonike ploča, tj. kretanje litosferskih ploča i njihova međusobna interakcija.

Fizika

Jeste li oduvijek imali goruću želju putovati kroz vrijeme? Dobre vijesti! Putovanje kroz vrijeme je moguće. Zapravo, već to radite. Krećete se kroz vrijeme...

Fizika

Svima nam je dobro poznato da je Albert Einstein, jedan od najznačajnijih fizičara 20. stoljeća, bio uistinu zanimljiva i osebujna ličnost. No, jeste li...

Oglašavanje

Možda će vas zanimati

Kemija

Jacques Dubochet, Joachim Frank i Richard Henderson dobitnici su Nobelove nagrade za kemiju za „razvoj krio-elektronske mirkoskopije za određivanje visokorezolutne strukture biomolekula u otopini“,...

Fizika

Proces hlađenja u dva koraka i s korištenjem lasera omogućio je fizičarima da spuste temperaturu molekula kalcijevog monofluorida na rekordno niske razine, čime su...

Neuroznanost

Kako bi identificirali molekulu odgovornu za osjećaj stresa, anksioznosti i depresije znanstvenici su koristili jedan od najsnažnijih rendgenskih uređaja na svijetu. Hipofiza je poznata...

Biokemija

Dušikov monoksid, svestran plin koji može pospješiti prokrvljenost tijela, također prenosi i živčane signale te regulira imunološki sustav, očito obavlja još dosad neotkrivenih bioloških...

Oglašavanje