Istraživači su otkrili mehanizam kojim Helicobacter pylori, jedina poznata bakterija koja uzrokuje rak, onemogućuje protein tumor supresor u stanicama domaćina.
Novo istraživanje u časopisu Oncogene govori o otkriću ranije nepoznatog mehanizma koji povezuje infekcije H. pylori s rakom želuca, drugim vodećim uzrokom smrti od raka u svijetu. Oko dvije trećine svjetske populacije zaraženo jes H. pylori, bakterijom koja može preživjeti u nemilosrdnom okruženju želuca. Većina zaraženih ljudi nikad ne razvije bolest. Za značajnu manjinu, međutim, infekcija s H. pylori dovodi do upale, čireva u nekim slučajevima te raka želuca.
Sposobnost H. pylori da uzrokuje bolest usko jepovezana s virulentnim proteinom nazvanim CagA. Prethodna istraživanja pokazala suda je mnogovjerojatnije da će pozitivni sojevi CagA izazvati upalu i poticati abnormalnu staničnu diobu te rast stanica koje dovode do raka. H. pylori ubrizgava CagA u epitelne stanice koje prekrivaju želudac. Unutar stanica, CagA je u mogućnostioteti razne signalne putove i omesti pravilnu staničnu funkciju. Druga istraživanja identificirala su RUNX3 (izgovara se RUNKS-tri) kao važan tumor supresor karcinoma želuca.
Gubitak ekspresije RUNX3 uzročno jepovezan s razvojem raka želuca, rekao je s University of Illinois profesor medicinske biokemije Lin Feng-Chen koji je vodio istraživanje. RUNX3 štiti od nastajanja tumora potičući proizvodnju čimbenika koji ciljaju nezdrave stanice kako bi ih uništili. “Iako dobiveni dokazi sugeriraju da je RUNX3 tumor supresor čija je inaktivacija uključena u inicijaciju i progresiju karcinoma želuca”, iznose autori, “okidač za inaktivaciju RUNX3 unutar stanica želuca u velikoj jemjeri nepoznat”.
“Protein RUNX3 transkripcijski jefaktor koji aktivira različite vrste gena te tako kontrolira rast stanice i njezinu smrt”, rekao je Chen. “Prvo što smo htjeli vidjeti je toima liH. pylori bilo kakav učinak na transkripciju aktivnost RUNX3.”
Dvije studentice u Chenovu laboratoriju, Ying-Hung Nicole Tsang i Acacia Lamb, započele su istraživanje ispitivanjem transkripcije aktivnosti RUNX3 u epitelnim stanicama želuca koje su inficirane s H. pylori. Otkrile su da infekcije s CagA-pozitivnim H. pylori inhibiraju transkripciju aktivnost RUNX3 i smanjuju razine RUNX3 proteina u stanicama. CagA-negativne H. pylori nisu imale utjecaja na razine ili aktivnosti RUNX3. “U stvari, sama CagA dovoljna jeda se smanji reguliranje RUNX3 transkripcijske aktivnosti i reducira ekspresija RUNX3, a to dodatno podupire važnost ovog bakterijskog proteina u nastanku želučanih bolesti”, rekao je Chen.
Daljnji sutestovi pokazali da CagA i RUNX3 fizički međusobno djeluju u stanicama epitela. Istraživači su otkrili da novootkrivena domena unutar CagA, WW domena, prepoznaje slijed proteina RUNX3 poznat kao “PY motiv”. Oni su dalje pokazali da ta interakcija dovodi do “označavanje” RUNX3 za razgradnju putem procesa koji se zove ubikvintinacija. Prethodna suistraživanja pokazala da postoji nekoliko jedinstvenih sekvenci unutar regije karboksilnog terminala CagA koje su od vitalnog značaja za sposobnost proteina da bude u interakciji s proteinima domaćina i da ometa normalne stanične procese.
“Ovo je prvi puta da je netko identificirao jedinstvenu domenu unutar amino-terminalne regije CagA proteina i to će nam pomoći da bolje razumijemo kako ovi onkogeni proteini funkcioniraju”, rekao je Chen. “Ovo jeistraživanje otkrilo novi korak u pokretanju karcinoma želuca koji je induciran s H. pylori.” Nakupljanje mnogih štetnih promjena u stanicama dovodi do razvoja raka. RUNX3 pomaže stanicama da reagiraju kada stanični procesi krenu krivim putem te tako, kada dođe do degradacije RUNX3 uzrokovane s H. pylori, “stanice mogu proizvesti uvjete u kojima su neprirodne stanične promjene manje inhibirane”, rekao je Chen.
Chenova grupa radi na tome da identificiraju molekularni mehanizam kojim CagA cilja na degradaciju RUNX3. On i njegovi kolege nadaju seda će dizajnirati male molekule koje mogu specifično inhibirati interakciju između RUNX3 i CagAte blokirati degradaciju RUNX3. Takvi lijekovi mogli bi se koristiti za sprečavanje bolesti želuca uzrokovanih s H. pylori.
Izvor: University of Illinois at Urbana-Champaign
