U studiji objavljenoj online 21. listopada u časopisu PLoS Genetics, istraživači Stanford University School of Medicine povezali su nedostatak proteina važnih za povezivanje stanica ljudske kože s najzastupljenijim oblicima melanoma.
Osiromašenje ovoga proteina, nazvanog Perp, moglo bi poslužiti kao rani pokazatelj razvoja karcinoma kože, a mogao bi biti koristan u upostavi i utvrđivanju prognostike. Značaj ovih rezultata mogao bi se proširiti i onkraj domene melanoma, obzirom da je Perp prisutan u ovojnicama mnogih naših unutarnjih organa, gdje ima istu ulogu kao i u koži: održavanje međusobnog povezivanja stanica. To znači da bi Perp mogao biti koristan alat za klasifikaciju tumora u ovim unutarnjim organima, koji su često dijagnosticirani prekasno da bi se učinkovito liječili.
Koža je najveći organ u tijelu po svojoj težini, koji se sastoji od nekoliko slojeva, međusobno isprepletenih stanica. Donji sloj sastoji se od bazalnih stanica, koje, nakon stanovitog umnožavanja, migriraju prema površini kože, diferencirajući se od jednoga tipa stanica do drugoga nekoliko puta tijekom čitavog procesa. Najudaljeniji sloj kože sastoji se uglavnom od tijesno povezanih skvamoznih stanica. Perp je ključan igrač u održavanju ove sustanične adhezije u ovim vrstama stanica, što našu kožu čini učinkovitom barijerom naspram patogena te toksičnih i alergijskih supstanci. Koža pripada klasi tkiva poznatoj kao epitel. Epitelno tkivo također povezuje mnoge unutarnje organe, kao što su pluća, debelo crijevo, dojke, jednjak i gušterača. Epitelne ovojnice niza organa, kao što su koža, višeslojne su.
“Dobrih 90% svih ljudskih tumora potječe od epitelnog tkiva”, ističe dr.sc. Laura Attardi, viša autorica studije i docentica onkologije zračenja i genetike na medicinskom fakultetu. “Epitela tkiva neprestano se regeneriraju, stvarajući nebrojene prigode za pogreške tijekom replikacije DNK koja može pridonijeti razvoju tumora. Također, ova tkiva izrazito su izložena okolišu – koža je izložena UV zračenju, debelo crijevo izloženo je nutritivnim karcinogenima, pluća su izložena udisanju toksina, i tako dalje.”
Perp, koji je Attardi po prvi puta identificirala kasnih 1990-ih, ključan je protein u desmosomima, multi-proteinskim strukturama smještenima na površini epitelnih stanica. Desmosomi jedna su vrst tzv. prijanjajuće spojnice, obilježja stanične površine koja se uzajamno silovito vežu iz jedne stanice u drugu. Prijanjanjuće spojnice održavaju stanice zajedno, formirajući barijeru. Perp, desmosomni element, isprepliće se i raspliće iz površine stanice poput niti koja prolazi tkaninom. Intercelularni rep proteina omata stanične strukture, postojano smještajući desmosom na stijenku. Desmosomske osobine izvanjskosti pridonose snažnom vezivanju svojih susjeda na susjedne stanice, formirajući čvrst spoj.
“Duže vremena spekuliralo se da je ovo jedina funkcija desmosoma,” govori Attardi, inače članica Stanford Cancer Center. Najnovija studija pokazuje ne samo da su desmosomi ključni za održavanje cjelovitosti epitelnog tkiva, već i da gubitak Perpa, ključnog za funkciju desmosoma, postupno vodi prema karcinomu. Poremećaj funkcije još jedne vrste prijanjajućeg spoja upleten je u poodmakli stadij karcinoma. No zato poremećaji desmosoma mogu nastati ranije, u vrijeme početnog razvoja tumora. 2005. godine, u istraživanju objavljenom u časopisu Cell, Attardi je demonstrirala da je Perp sastavni dio desmosoma. Ona i njezini suradnici modificirali su miševe s nedostatkom Perp-a, čime su, sasvim neočekivano, identificirati ulogu koju Perp igra u koži. Miševi čija je koža bila deficitarna u Perpu izloženi su bili gubitku desmosoma, kao i mjehurima i pojačanoj proliferaciji stanica epitela. Štoviše, u tih miševa, tzv suzbijanje tumora p53 – mehanizam široko pozdravljen radi njegove uloge u zaustavljanju stanične diobe kada se genetska oštećenja ne mogu značajnije popraviti – ne funkcionira normalno, što znači da Perp igrao stanovitu, još neodređenu ulogu u tom staničnom putu. (P53 protein utvrđeno mutira u najmanje polovici svih ljudskih tumora.)
“U novoj studiji, pokušali smo imitirati metodu iniciranja melanoma kod ljudi”, rekla je Attardi. Ona i njezini suradnici izložili su normalne miševe i bioinženjerijske miševe s nedostatkom Perpa UVB svjetlu – rasponu valnih duljina za koje se zna da potiču veliku većinu melanoma kod ljudi – te su usporedili učestalost rožnatih stanica karcinoma u dvama skupinama. Kod miševa s pomanjkanjem Perp-a, melanom je napredovao brže te je bio obilniji i agresivniji, no u normalnih miševa. “Gubitak Perp-a u konačnici dovodi do razvoja karcinoma na tri različita načina”, ističe Attardi. Znanstvenici su promatrali hiperprodukciju inflamatornih molekula (za koje je poznato da dovode do karcinoma), značajno preživljavanje stanica koje su kao odgovor na pretjeranu izloženost UVB zrakama trebale počiniti samoubojstvo i pomanjkanje intercelularne adhezije popraćene gubitkom desmosoma.
U isto vrijeme, miševi s ranim stadijima melanoma zadržali su normalnu funkciju drugog niza kompleksa prijanjajućih spojnica koji je potvrđeno disfunkcionalan u naprednim stadijima karcinoma, poput metastaza. Istraživači su pokazali u ovoj studiji da je raniji gubitak funkcije desmosoma sam po sebi dovoljan za pospješenje rasta tumora. Istraživači su također uočili značajno pomanjkanje Perp-a u biopsiranim uzorcima ljudskih rožnatih stanica karcinoma. Još jednom, alternativni kompleksi prianjanjućih spojnica koji čine sastavni dio poodmaklih stadija karcinoma navodno su prisutni i sasvim normalno funkcioniraju u gotovo svim navedenim uzorcima, dodatno podupirući ideju da gubitak desmosoma uslijed inaktivacije Perp-a može poslužiti kao rani, odlučujući momentum u progresiji karcinoma.
Karcinom rožnatih stanica drugi je najčešći oblik svih ljudskih melanoma nakon karcinoma bazalnih stanica, koji godišnje pogađa stotine tisuća ljudi u Sjedinjenim Državama. Attardina laboratorijska otkrića moglo bi se primijeniti i na karcinom bazalnih stanica. Gotovo milijun novih slučajeva karcinoma bazalnih stanica, daleko najčešćeg oblika melanoma, zabilježi se godišnje u Sjedinjenim Američkim Državama. Srećom, ova vrst karcinoma odlikuje se vrlo visokom stopom izlječenja – uglavnom zato što je lako uočljiva te je stoga tumore moguće ukloniti mnogo prije no što prerastu u smrtonosniju fazu. No, epitelna tkiva na mnogim, daleko nedostupnijim mjestima (na primjer, unutrašnjim organima poput jednjaka i gušterače) sposobna su razviti karcinom koji nerijetko uočavamo kada je već prekasno – često puta prekasno za učinkovito liječenje. Većina zdravih epitelnih stanica smješta desmosome na svojim površinama, sugerirajući da osiromašenje ili disfunkcija tih sveprisutnih struktura može prerasti u niz različitih vrsta tumora.
“Držimo da je naša studija relevantna i u pogledu drugih vrsta karcinoma, kao što su karcinomi glave i vrata, koji su mnogo smrtonosniji od melanoma,” rekla je. Preko 35.000 novih slučajeva karcinoma glave i vrata dijagnosticira se svake godine u SAD-u. Marker progresije tumora koji bi se mogao utvrditi dovoljno rano mogao bi se pokazati korisnim, ne samo u postavljanju dijagnoze i određivanju stadija tumora, već i u osnaživanju odluka liječničkog kadra kada je riječ o metodama liječenja. “Moguće je koristiti agresivnije liječenje tumora s pomanjkanjem Perpa, no i poštedjeti pacijnte s tumorima osnaženima Perpom najagresivnih tretmana”, zaključuje Attardi. “Kvalitetnije razumijevanje uloge ovoga proteina moglo bi dovesti do razvoja suvremenih terapijskih pristupa.”
Izvor: Stanford University Medical Center
